Bestemte foreldre flytter nålen på genterapi

Ping Zhu

Alison Frase husker det første øyeblikket da hun trodde genterapi hadde en sjanse til å kurere pasienter som hennes sønn Joshua for en sjelden genetisk muskelsykdom kalt X-linked myotubulær myopati. Det var 2007, og hun så på en video av en forkrøplet mus på hjemmedatamaskinen. Fire uker tidligere hadde musen blitt injisert med et konstruert virus som bærer en ny DNA-streng ment å korrigere en genetisk mutasjon som gjorde musklene slappe og svake.

Frase så ærefrykt på og begynte å gråte mens musens lemmer begynte å rykke. Til slutt tok den seg opp og gikk for første gang. Jeg tenkte, hvem gråter når jeg ser en video av en mus? minnes hun.



Nå, takket være Frase og andre, er den samme behandlingen i ferd med å bli testet på mennesker. De siste årene har genterapi blitt tryggere og bedre til å treffe de tiltenkte målene i kroppen, noe som har ført til en håndfull bemerkelsesverdige kurer i kliniske studier. Talsmenn for pasienter med sjeldne sykdommer - spesielt målbevisste foreldre som Frase - søker i økende grad å starte genterapiprogrammer. De etablerer pasientorganisasjoner, samler inn penger til forskning og grunnlegger til og med sine egne bioteknologiske startups for å finne behandlinger der få eller ingen for tiden eksisterer.

Genterapi er en eksperimentell teknikk som forsøker å erstatte et sykdomsfremkallende gen med en sunn kopi. Fordi mange sjeldne sykdommer er monogene - forårsaket av en mutasjon i ett gen - kan tilnærmingen potensielt brukes til å behandle enhver sykdom der den nøyaktige genetiske mutasjonen er kjent.

Utsiktene til å kunne korrigere disse genetiske avvikene med genterapi har blitt et tema av stor interesse i miljøet med sjeldne sykdommer, sier Mary Dunkle, visepresident for utdanningsinitiativer ved National Organization for Rare Diseases. Ideen om å kunne 'kurere' en sjelden sykdom ved å ta tak i det underliggende problemet er forlokkende.

Joshua Frases X-koblede myotubulære myopati ble diagnostisert kort tid etter at han ble født i 1994. Tilfellene varierer i alvorlighetsgrad, men mange berørte barn dør før de er to år gamle. Alison Frase begynte å forske på sykdommen, men fant bare en håndfull publiserte studier, og pasientorganisasjoner visste ikke mye om lidelsen på den tiden. Så i 1996 skapte hun og mannen hennes, Paul Frase, en tidligere NFL-fotballspiller Joshua Frase Foundation å øke bevissthet.

Etter hvert gikk Frase sammen med Alan Beggs ved Harvard for å etablere en pasientregister og oppmuntre familier til å delta i medisinsk forskning. Laboratoriet til Beggs samarbeidet med en gruppe ved den ideelle organisasjonen Généthon i Frankrike da forskere sendte henne videoen i 2007. Mus hadde blitt konstruert til å bære en mutasjon i MTM1, genet involvert i X-koblet myotubulær myopati. Endringer i det genet forstyrrer rollen til et protein kalt myotubularin, som er involvert i muskelcelleutvikling.

Etter museeksperimentene, Beggs og kollegene hans publiserte en studie i 2010 som identifiserte en gruppe labrador retrievere med en MTM1-mutasjon, som viste muskelsvakhet som ligner på symptomer hos barn med X-koblet myotubulær myopati. Frase sporet opp eieren av en av hundene, kalt Nibs, i Canada. Tilbake i USA ble Nibs starten på den første hundekolonien for myotubulær myopati, som Joshua Frase Foundation hjalp til med å finansiere.

Hundene ble sentrale i forskning av Martin Childers, professor i rehabiliteringsmedisin ved University of Washington. Childers, som har jobbet med Beggs og Généthon-gruppen for å utvikle og teste genterapi hos hundene avlet fra Nibs, sier resultatene har vært bemerkelsesverdige. Vi klarte å finne en dose som fullstendig reverserte sykdommen hos hunder. Man kunne ikke se forskjell på hundene med denne dødelige sykdommen og de normale, sier han. Funnene ble publisert i februar .

Et San Francisco-selskap, Audentes Therapeutics, har lisensiert teknologien og sier at den vil starte en klinisk utprøving i år. Det vil være den første menneskelige genterapiforsøket for X-koblet myotubulær myopati.

Joshua døde i 2010 i en alder av 15, etter å ha levd år lenger enn legene hans forventet. Selv om han aldri vil kunne dra nytte av terapien, håper Alison Frase at hennes årelange forkjemper vil være i stand til å hjelpe andre barn.

Alison Frase, med sønnen Joshua i en alder av fem i 2000, lærte først om genterapi for mer enn 10 år siden.

Racing mot en kur

Historisk sett har mye av forskningen på sjeldne sykdommer vært drevet av pasienter og pasientorganisasjoner som har samlet inn midler til tilskudd og nådd ut til medisinske forskere, sier Dunkle. Det er ikke overraskende at foreldre til barn med ødeleggende sykdommer ville gjøre alt de kunne for å prøve å redde livet til barna sine, legger hun til. For dem tikker klokken, og det er en sterk følelse av at det haster.

Ilan Ganot kjenner godt til den følelsen. Han er fast bestemt på å kurere sin seks år gamle sønn Eytani fra Duchenne muskeldystrofi, en degenerativ muskelsykdom, og han tror genterapi kan være måten å gjøre det på. De fleste gutter født med lidelsen lever først i 30-årene.

En tidligere J.P. Morgan-bankmann, Ganot flyttet familien fra London til Boston-området, samlet inn 17 millioner dollar og grunnla i 2013 Solid Biosciences for å utvikle medisiner for Duchenne. Selskapet vurderte mer enn 200 forskjellige behandlingstilnærminger før de gjorde genterapi til toppprioritet.

Behandlingen tar sikte på å gjenopprette dystrofin, et nøkkelprotein som holder musklene intakte, som mangler hos Duchenne-pasienter. Dystrofingenet er for stort til å passe inn i et tradisjonelt konstruert virus, et problem som hindret tidligere forsøk på å utvikle genterapi for sykdommen. Så selskapet bruker det de kaller mikro-dystrofin, en DNA-sekvens som fungerer som genet i full størrelse, men som er liten nok til å passe inn i et virus. Ganot sier at han håper å begynne kliniske studier av terapien i år.

Løftet om genterapi

Pasientadvokat Laura King Edwards er begeistret for genterapi for dens potensiale til å korrigere sykdom ved roten, selv om det kanskje ikke kommer i tide for å redde hennes 18 år gamle søster, Taylor, som har en ekstremt sjelden og dødelig nevrologisk lidelse kalt Batten sykdom. Det fine med genterapi er at du til en viss grad kan sette et hvilket som helst gen inn i en viral vektor og få det til genet du trenger å fikse, sier Edwards.

Taylor var en blomstrende syvåring da tilstanden hennes ble diagnostisert i 2006. I årevis fortsatte hun å utmerke seg på skolen, løp 5Ks og konkurrerte i talentshow, sier Edwards. Nå er hun blind og har mistet evnen til å gå eller kommunisere.

Samme år som Taylors diagnose grunnla Edwards og moren hennes, Sharon King, en pasientorganisasjon kalt Taylors fortelling å fokusere på sykdommen. I 2011 koblet King sammen med en ung forsker ved navn Steven Gray ved University of North Carolina i Chapel Hill, hvis laboratorium jobbet med genterapi for andre sjeldne sykdommer. To år senere samlet Taylor's Tale og andre organisasjoner inn nok penger til å finansiere et tilskudd til Gray for å utvide arbeidet hans med genterapi for Battens sykdom.

Dallas-baserte Abeona Therapeutics lisensierte teknologien fra Grays laboratorium i september i fjor og går nå mot kliniske studier.

Gray sier pasienter med sjeldne sykdommer og deres familier begynner å bli interessert i genterapi på grunn av nylige suksesser i kliniske studier av andre sjeldne sykdommer.

Jeg ser en transformasjon der det er en følelse av at pasienter og pasientforkjempere blir satt i stand til å kjempe for utvikling av nye behandlinger, sier han. Og ettersom de fallende kostnadene ved genetisk testing gjør det mulig å diagnostisere disse tilstandene i stadig yngre aldre, sier Gray, er det en mulighet til å gripe inn tidlig.

gjemme seg