James Allison har uferdige saker med kreft

Hvorfor reagerer de fleste pasienter ikke på de nyeste kurene?24. april 2017

R. Kikuo Johnson

Den dagen jeg ankommer MD Anderson Cancer Center i Houston for å møte James Allison og hans mangeårige samarbeidspartner Padmanee Sharma, er de ingen steder å finne. Dagen før, fortalte en av kollegene deres, ble Allison tilkalt på scenen av Willie Nelson, foran 60 000 mennesker på en rockefestival i Austin, for å levere en munnspillsolo. De er fortsatt på vei tilbake.

Nå er Allison nesten vant til begravelse. Det er til og med mumling om at arbeidet hans innen immunterapi mot kreft kan gi ham Nobelprisen. For tjue år siden var han den første som viste at det er mulig å turbolade kroppens respons på kreft med et medikament som frigjør immunsystemet slik at det ødelegger svulster av seg selv.



Mystiske maskiner

Denne historien var en del av vår mai 2017-utgave

  • Se resten av saken
  • Abonnere

Legemidlet han identifiserte for å gjøre det, kalt Yervoy, ble solgt i 2011 for å behandle metastatisk hudkreft. Hos heldige pasienter fører det til at ellers dødelige svulster smelter bort. I fjor hadde verdensomspennende salg av Yervoy og to nyere medisiner nådd 6 milliarder dollar i året, og medisinene hadde blitt gitt til mer enn 100 000 mennesker. Denne transformative nye klassen av immunterapimidler, kjent som sjekkpunkthemmere, er anerkjent for å være det viktigste fremskrittet mot kreft siden kjemoterapi.

Allison, som er 68, er en uimotståelig mann, med en liten Texas-drilling og en trevlet manke med hvitt hår. Han synes fortsatt det er vanskelig å ikke gråte når han møter kreftoverlevere reddet av oppdagelsen hans. Men jeg hadde gått for å snakke med ham om uferdige saker. Det er fordi for hver mirakelkur, for hver Jimmy Carter eller 22 år gamle melanompasient som er trukket tilbake fra døden, er det mange flere mennesker som, av grunner som ingen forstår, ikke kan reddes. Av alle pasienter som dør av alle typer kreft i Amerika i år, bare én av 12 forventes å ha nytte av ethvert immunterapilegemiddel. Noen hevder til og med at direkte-til-forbrukermarkedsføring, inkludert en Super Bowl-annonse, har skapt farlige forventninger. Pasienter som innløser sin siste sjanse vil, mer sannsynlig enn ikke, finne seg selv blant det store flertallet som medisiner som Allisons ennå ikke fungerer for.

Allison har visst om manglene lenger enn noen. Han sier de demper enhver følelse av triumf og skygger ham på prisbanketter. Noen ganger holder han seg våken om natten. Omtrent 22 prosent av melanompasienter som får en enkelt behandlingsrunde med Yervoy er i live 10 år senere, sa han etter å ha mottatt en Lasker Award i 2015, og la så høytidelig til: Det må vi få opp, og vi må gjøre det i flere typer kreft.

James Allison med sin kone og vitenskapelige partner, Padmanee Sharma.

Hos MD Anderson ble jeg introdusert for det Allison kaller plattformen. Det er en storstilt innsats for å finne ut hvorfor immunsystemet til tider fungerer som det perfekte våpenet, men i andre tilfeller ikke klarer å sette i gang. Sharma, en innvandrer fra Guyana og praktiserende kreftlege, overvåker innsamlingen av svulstprøver fra 100 av Andersons 165 kreftstudier som involverer immunterapi. Vevet blir deretter gransket av laboratoriet hennes og Allisons for ledetråder til hvordan kampen forløper. Hva gjør immunresponsen som fører til tumoravvisning? Hva gjør immunresponsen at den slutter å avvise svulsten og [den] begynner å vokse igjen? spør Sharma. Det er store spørsmål som vi fortsatt trenger å forstå.

Svarene kan ikke komme for tidlig for noen. Farmasøytisk industri og forskningsinstitusjoner er midt i en pell-mell sprint inn i tusenvis av kliniske studier basert på nye immunterapimidler. I oktober ble det etter én oppsummering søkt etter mer enn 166 736 pasienter for å fylle spor i studier av medisiner som involverte ett enkelt protein, kalt PD-1. Det totale antallet immunterapiforsøk topper sannsynligvis 3000, sier Jeff Bluestone, en immunolog ved University of California, San Francisco, som også fungerer som president og administrerende direktør for Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Men et økende antall forskere bekymrer seg over at flommen av kliniske studier er ukoordinert, overflødig og potensielt kontraproduktiv. Det er fordi den grunnleggende vitenskapen i mange tilfeller fortsatt er lite forstått. Dette er ikke bærekraftig, sa Ira Mellman, hovedtaleren på årsmøtet til Society for Immunotherapy of Cancer, til sine kolleger da han gikk på scenen i fjor høst. Mellman, en visepresident ved bioteknologisk gigant Genentech, satte opp et bysantinsk diagram, bestående av konsentriske sirkler proppet med små skrifttyper. Det visuelt overveldende lysbildet viste forsøk på gang for å teste immunforsterkende terapier. Bransjen hans, sa han, er [kaster] tallerkener med pasta mot veggen, og håper at noe kommer til å feste seg.

Mellman fortalte meg at selv om Allison ikke hadde oppfunnet immunterapi, hadde stoffet hans vært det som tydeliggjorde potensialet. Nå, sier han, er Allisons en av de få seriøse forsøkene på å bedre forstå mekanismene som immunsystemet dreper kreft med og årsakene til at det for ofte fortsatt ikke ser dem. Vi ville ha en mye bedre sjanse til å gjøre det som er best for pasientene, gjøre det beste for vitenskapen, hvis vi forstår mekanismer, fortalte han meg. Du kan bare vilt prøve forskjellige ting og håpe at noe fungerer, eller du kan gå tilbake og prøve igjen og forstå grunnlaget for alt dette. Før vi vet det, kommer vi ikke til å forstå hvorfor noen reagerer og noen ikke.

Sjekkpunktfunn

Kreft er personlig for Allison. Som 10-åring holdt han hånden til sin mor, Constance, i lille Alice, Texas, og lurte på brannmerkene opp og ned i nakken hennes. Han hadde ikke forventet at hun skulle dø. Først senere fikk han vite at merkene var fra stråling, og at kreft hadde drept henne. Da han var 15, hadde kreften tæret på to av onklene hans .

Da Allison først begynte å kartlegge en vitenskapelig karriere, sier han, vek han tilbake fra kreft. Den gang virket det som om det var få reelle ledetråder. Og immunologien, feltet han hadde valgt, hadde et spesielt rykte for å servere idiots gull når det kom til sykdommen. Jeg kunne ikke kjøpe noe på den, husker han. Jeg skulle ikke krasje inn i noe før jeg visste hvordan det fungerte.

På den tiden, på 1970-tallet, hadde T-celler - de små leiemorderne som lar kroppen bekjempe infeksjoner - først nylig blitt oppdaget. Allison ble fascinert av å finne ut at det var vaktposter på molekylært nivå som patruljerte menneskekroppen på jakt etter problemer - at hvis de ser noe galt, så takler de det bare. Han tenkte: Hva kan være kulere enn det?

På slutten av 1980-tallet begynte James Allison å studere det molekylære grunnlaget for T-celleadferd.

Eksistensen av slike immunceller reiste et åpenbart spørsmål: Hvis T-celler ble designet for å beskytte kroppen ved å drepe infiserte og syke celler, hvordan var det at kreft klarte å unngå dem? Da var det hint om at noen ganger svulster faktisk bukket under. På 1800-tallet hadde kirurger inokulert kreftpasienter med varmedrepte bakterier, med inkonsekvente resultater. I 1980, a Tid magasinforsiden satte søkelyset på en vitenskapelig vanvidd rundt et molekyl kalt interferon, som sender immunsystemet i overdrift. Men behandlingen var vilkårlig, like sannsynlig å skade en person som helbredelse. Det var galskap, fordi folk gjorde ting og de forsto ikke hvordan de jobbet, husker Allison. Folk sa bare: 'Å, vel. Det får T-celler til å vokse. Så vi legger tonnevis av det inn i folk.'

En tidslinje for kreftbehandling

  • I løpet av 150 år lærte leger å behandle kreft med kirurgi, røntgen, kjemoterapi og vaksiner. Immunterapi er det siste våpenet i arsenalet.

Allison begynte i stedet å studere de molekylære reseptorene som var tilstede på T-cellens overflate. Et av hans viktigste funn var å finne en reseptor kalt CD28 som fungerer som en gasspedal. Når den blir engasjert, er det ett av to nøkkelsignaler - i tillegg til en reseptor som faktisk låser seg på en svulstcelle og fungerer litt som en tenningsbryter - at en T-celle trenger for å sette i gang et angrep.

Selv når disse bryterne ble satt til på-posisjon, var slike angrep ofte kortvarige og noen ganger klarte de ikke å starte i det hele tatt. I 1992 trodde Allison at det kunne være en tredje bryter. Den mest sannsynlige kandidaten: CTLA-4, en mystisk reseptor noen ganger oppdaget på T-celler. Men både Allison og Bluestone, UCSF-immunologen, fant ut at dette molekylet oppførte seg uventet. Når proteiner ble bundet til den, satte den ikke på en T-celle – den satte den på av . Disse molekylære bremsene ble kalt sjekkpunkter.

1880u20131957

  • c. 1880: Kirurg William Stewart Halsted hevder at tilbakefall av kreft etter operasjonen skyldes spor som er igjen. Han hjelper pioneren med radikal mastektomi.

  • 1896: Emil Grubbe bruker et røntgenrør for å utføre strålebehandling på Rose Lee, en mor til fire med brystkreft.

  • 1949: Sennepsgass godkjennes av FDA som den første kjemoterapien etter at den har vist seg å ødelegge maligne hvite blodlegemer hos lymfompasienter.

  • 1957: De første benmargstransplantasjonene utføres i Seattle. Selv om alle seks pasientene dør innen 100 dager, er teknikken et gjennombrudd.

Forskere demonstrerte deretter hvorfor evolusjon kan ha favorisert sjekkpunkter. Da de skapte mus som manglet CTLA-4, endte T-cellene deres med å angripe deres egne kropper etter en infeksjon. Uten en av-bryter døde musene i løpet av få uker, av massiv autoimmun sykdom, minnes Bluestone.

Bluestone så i utgangspunktet sjansen til å utvikle nye typer immun-undertrykkende medisiner, for eksempel for organtransplanterte pasienter. Men Allison så en annen mulighet. Å slippe disse bremsene kan styrke immunsystemets respons mot kreft. En av Allisons doktorgradsstudenter hadde allerede utviklet et antistoff som kunne holde seg til en T-celles CTLA-4-reseptorer, og blokkerte i hovedsak bryteren . Allison instruerte en postdoktor om å injisere antistoffet i mus fulle av svulster. Resultatene, husker han, var spektakulære.

Svulstene ble kurert, sier Allison. Jeg mener, det var 100 prosent og null prosent – ​​ingen statistikk nødvendig.

Mirakelmedisiner

Legemidlet, det første av sjekkpunkthemmerne, skulle bli kjent som ipilimumab eller Yervoy, og det selges nå av Bristol-Myers Squibb, et farmasøytisk selskap med hovedkontor på Manhattan. Menneskelige studier startet rundt 2000 på 14 pasienter som ble rammet av metastatisk melanom, som stålsatte seg for sine siste dager på hospice. Men etter at rettssaken startet, så tre svulstene krympe. Allison, som flyttet til New York Citys Memorial Sloan Kettering i 2004 for å være nærmere rettssakene, møtte snart en av pasientene stoffet hans hadde reddet. Sharon Belvin var i 20-årene, og hadde nettopp fullført college og giftet seg, da metastaserende melanomer dukket opp i lungene, leveren og hjernen hennes. Hun var terminal da legen hennes registrerte henne i den første fase II kliniske studien. Den dagen Allison møtte henne, hadde hun vært i remisjon i et år.

[Vi var] bare hulket, og alle var veldig glade.

Hun klemte meg, minnes Allison. Mannen hennes klemte meg, og moren og faren hennes var der, og de klemte meg alle sammen. Det var bare hulking, og alle var veldig glade. Jeg gikk til kontoret mitt og jeg hadde mye å tenke på. Jeg gråt hele veien dit.

Allison sier på den tiden at han var klar over stoffets begrensninger. Det hjalp ikke alle, og det fungerte ikke i de fleste kreftformer. Og hvis han trengte en påminnelse om innsatsen, kom det i 2005, da Allisons bror bukket under for prostatakreft etter åtte år. Samme år fant leger tidlig kreft i Allisons egen prostata. Han ble operert i stedet for tilfeldig medikamentell behandling.

Så snart kreftforskere fikk vite at Yervoy jobbet på noen tidligere uhelbredelige pasienter, men ikke på andre, stilte mange det åpenbare spørsmålet: var det mulig at kroppen hadde mer enn ett sjekkpunkt? Et annet molekyl, kalt PD-1, ble raskt identifisert og målrettet med sjekkpunkthemmere. Allisons Yervoy ble godkjent i 2011 av U.S. Food and Drug Administration for pasienter med melanom. Tre år senere godkjente FDA Mercks PD-1-hemmer pembrolizumab (Keytruda) og et lignende medikament, også fra Bristol-Myers Squibb, kalt nivolumab (Opdivo). En eller begge har siden blitt godkjent for å behandle noen typer lungekreft, nyrekreft og Hodgkins lymfom, og skaper den viktigste nye klassen av kreftmedisiner på et århundre.

Gatling pistol

Dagen jeg ankom MD Anderson for å besøke plattformen, hilste en argentinsk immunolog, Luis Vence, meg i en fluorescerende opplyst gang . Vårt første stopp var et laboratorium hvor han svingte opp døren til en kjøleskapsmaskin for å avsløre 28 svarte dunker rundt et sentralt nav, som de medfølgende sylindrene til en Gatling-pistol. Når kreftprøver kommer inn, behandles de med fluorescerende antistoffer designet for å holde seg til CTLA-4, PD-1 og andre molekyler på overflaten av immunceller. Maskinen kan deretter, på noen få sekunder, bruke en laser til å skanne alle rundt 10 000 celler fra en biopsi, telle dem og skille dem etter type. Vence sammenlignet det med å sile gjennom flerfargede pingpongballer.

I et laboratorium i nærheten ledet en av kollegene hans, Jorge Blando, meg til et mikroskop der jeg kunne se et panorama av en cellulær kamp i gang. Objektglasset inneholdt et stykke benmarg full av svulster. Disse var gjenkjennelige på deres større, fyldigere celler. Blant dem var de små immuncellene, brunfarget, som hadde infiltrert og begynt å angripe. Andre så ut til å sveve rundt i periferien. Hvor mange som til slutt kommer inn - og hvor lenge de overlever for å fortsette å kjempe - avgjør om svulsten blir beseiret.

Det du ser på i kreft er naturlig utvalg i høy hastighet, sier Vence. Når du behandler det med kjemoterapi, ødelegger du kanskje 99 prosent av svulsten. Men den 1 prosenten som er igjen er resistent mot cellegift. Det er den som vokser tilbake og i bunn og grunn dreper deg. Dette forklarer hvorfor selv de siste målrettede legemidlene - de som er utviklet for å treffe veldig spesifikke molekyler på for eksempel en brystkreftcelle - vanligvis forlenger pasientenes liv med bare noen få måneder.

1981u20132006

  • 1981: En vaksine mot hepatitt B, som forårsaker leverkreft, blir den første kreftvaksinen som nådde markedet i USA.

  • 1995: James Allison kvitter seg med svulster ved å bruke en ny type behandling som frigjør immunsystemet: en sjekkpunkthemmer.

  • 1997: Antistoffet rituximab er godkjent for å behandle non-Hodgkins lymfom. Det er det første molekylært målrettede kreftmedisinen.

  • 2006: Kreft går inn i genom-æraen. Johns Hopkins-forskere bruker høyhastighets DNA-sekvensering på 22 svulster.

  • 2006: Massevaksinasjoner begynner mot humant papillomavirus, årsaken til livmorhalskreft.

Likevel tror Vence og andre at immunsystemet iboende er i stand til å oppdage og motvirke enhver bevegelse en kreft gjør. Hvordan ellers forklare hvordan noen avanserte melanompasienter, som hadde svulster i lungene eller hjernen, er sykdomsfrie år etter en Yervoy-infusjonskur? Det fine med immunterapi, sier Vence, er at immunsystemet kan utvikle seg samtidig, sammen med svulsten. Det kan henge med mye lettere.

Det var Sharma som hadde ideen til plattformen. Da hun begynte på det, var det få frivillige som ennå mottok Yervoy, da et relativt nytt og uprøvd stoff. Så Sharma overtalte pasienter som var planlagt til å få fjernet mindre alvorlige svulster ved kirurgi for å ta små doser. En biopsiprøve ble tatt før legemidlet ble administrert. Deretter, ved å sammenligne den første kreften og den utskårne svulsten, kunne laboratoriet bruke toppmoderne teknologi for å spore immunresponsen og begynne å undersøke hvorfor den ikke alltid fungerte. Sharmas første funn kom ganske raskt. I vev fra blærekreft behandlet med CTLA-4-antistoffer, viste avlesninger fra Gatling-pistolen at T-celler som hadde et molekyl kalt ICOS, var utenfor listen. Sharmas reaksjon var oppstemthet blandet med forvirring. T-celler med ICOS på dem hadde tidligere bare blitt funnet i de små sekkene i lymfeknutene kjent som follikler, og de ble antatt å undertrykke immunresponser, ikke forsterke dem. Allison bestemte seg for å konstruere mus hvis svulster utløste ICOS. I deres svulster var CTLA-4 fire ganger så effektiv. ICOS, viser det seg, var en del av kaskaden som fikk T-celler til å angripe tumorceller mer effektivt.

Ved MD Anderson, hvor James Allison har sitt laboratorium, studerer forskere hvorfor noen mennesker ikke har nytte av immunterapi.

Jeg kan ikke tro at vi gikk glipp av dette, husker Allison at han fortalte Sharma. Dette er utrolig. Han hadde blitt øset av sin samarbeidspartner og følte seg blåst bort. De hadde tilbrakt mer og tid sammen, snakket i telefon og jobbet med vitenskap. Nå røpet han ut: Jeg elsker deg! Sharma husker at han pløyde frem med samtalen som om ingenting var sagt. Men han hadde sagt det. Paret ble gift i en liten seremoni i 2014.

Ved hjelp av Boston venturekapitalfirmaet Third Rock Ventures startet de også et selskap kalt Jounce Therapeutics som utvikler et medikament for å øke ICOS-nivåene. Mennesketester startet i fjor, og selv om det er for tidlig å vite hvordan stoffet virker, har ideen allerede vært lønnsom. Jounce ble børsnotert i januar og samlet inn 117 millioner dollar. Nå kjører Sharma en Tesla med sminkeplate som viser ICOS. På Allisons Porsche står det CTLA4 på platen.

En flodbølge

Under det samme møtet der -Mellman kritiserte industrien for spaghettikasting, så jeg Allison krøp sammen over en iPad med en annen vitenskapsmann, og diskuterte noen av de siste funnene han, Blando og Sharma har gjort ved å bruke plattformen deres. De har studert prostatakreft, der ingen sjekkpunktmedisin ennå ser ut til å virke. Det vi fant var at prostatakreft er nærmest en ørken immunologisk, sier Allison. Det er en veldig kald svulst. Det er ikke mye der inne. Men Blandos mikroskop har avslørt at to medisiner sammen kan utgjøre forskjellen. Yervoy, fant han, er nødvendig for å drive T-celler inn i svulsten, mens tillegg av et PD-1-medikament sørger for at de begynner å drepe. På grunnlag av disse resultatene og videre forskning overbeviste Sharma og Allison Bristol-Myers om å kombinere stoffene i en klinisk prøve for avansert prostatakreft.

Jeg kan ikke tro at vi gikk glipp av dette. Dette er fantastisk ... JEG ELSKER DEG!

Mange immunterapiforsøk har ikke så mye ny preklinisk forskning bak seg. En grunn er at legemiddelfirmaer fortsatt utnytter de opprinnelige funnene av sjekkpunktene. Bristol-Myers’ Opdivo har blitt godkjent for åtte ulike kreftindikasjoner på to år, noe som må være rekord. Tempoet i de kliniske anvendelsene av vitenskapen er mye raskere enn å forstå mekanismer i laboratoriet, sier Gregory B. Lesinski, en forsker ved Winship Cancer Institute ved Emory University.

2011u20132016

  • 2011: Ipilimumab, eller Yervoy, er godkjent for å behandle avansert melanom. Det er den første sjekkpunkthemmeren som når markedet.

  • 2015: Tidligere president Jimmy Carter, på 91, har melanom i leveren og hjernen. Et sjekkpunktmedisin gjør ham kreftfri.

  • 2016: I erkjennelse av fantastiske fremskritt innen immunterapi, kunngjør president Barack Obama og visepresident Joe Biden et nytt måneskudd for å kurere kreft.

Men å kjøre foran vitenskapen kan også medføre store straffer. I fjor sommer førte en test av Opdivo som førstevalgsbehandling for avansert lungekreft til en av de største fiaskoene i selskapets historie. Bristol hadde organisert en rettssak som, i å søke det største markedet, i hovedsak hadde tatt alle som kom. Konkurrenten Merck valgte å teste stoffet sitt på kun lungekreftpasienter hvis biomarkører indikerte at de var mest sannsynlige til å reagere. Da Merck rapporterte resultatene i juni, var de så gode at uavhengige monitorer sa at pasienter i en kontrollgruppe som bruker cellegift, kunne bytte til det nye stoffet umiddelbart. Så, i august, erkjente Bristol at dens egen test ikke hadde vist en fordel. Aksjene i selskapet falt med 20 prosent, og Bristols forsknings- og utviklingssjef trakk seg til slutt.

Gjenopplivingen av immunterapi inkluderer nå kreftbekjempende virus, genetisk omprogrammerte T-celler og vaksiner designet for å gjøre svulster mer synlige for immunsystemet. Å forstå den beste måten å sette alt sammen på er en av de avgjørende jobbene fremover. Noen ganger har eksplosjonen av ny aktivitet hatt en tendens til å redusere viktigheten av Allisons stoff. Selv om det fortsatt er en storfilm for milliarder dollar i året, blir Yervoy nå sjeldnere foreskrevet, delvis på grunn av bivirkninger. En analytiker kalte det immunterapiens iPod - et produkt som ble overskygget av den revolusjonerende endringen i tankegangen det forårsaket. Dens betydning ville være vanskelig å overvurdere med tanke på hva den har gjort for å krystallisere alle de andre aktivitetene, sier Mellman. Etter min mening startet ikke ideen om at immunsystemet kunne målrette mot kreft med Jim. Men det gjorde feltet.

Les neste Han så broren sin dø av en kreft som ingen medisin kunne kurere. Nå sier en av verdens mest anerkjente kreftforskere at det er på tide med Plan B.

En gang i året pakker Allison et utsolgt lokale i American Society for Cancer Research. Der spiller hans eget band, The Checkpoints, for leger og forskere, som nesten alle er konverterte til immunterapi. Likevel husker Allison fortsatt anmelderen som for to tiår siden fortalte et tidsskrift om å avvise hans gjennombruddsartikkel fordi vi alle vet at immunterapi er dritt. Det har aldri fungert.

Nå som immunterapi ser ut som fremtiden, hvor langt kan det gå? Da jeg sto sammen med Allison og Sharma på MD Anderson-parkeringen og sa farvel, virket de håpefulle. Allison tok et stykke papir og tegnet en graf. Start med alle som har kreft, sa han. Gå deretter ut til høyre og spor de overlevende: hvor mange er igjen etter to måneder, seks måneder, et år. Det er en linje som, for de fleste avanserte kreftformer, faller nådeløst ned i støvet. Men immunterapi løfter kurven. Ved melanom er det flere og flere langtidsoverlevende. Allison kaller det å heve halen.

Til syvende og sist er målet å prøve å få overlevelsesraten så høy som vi kan i så mange forskjellige typer kreft som vi kan, sier han. Allison har endelig fått kjøp på monsteret som formørket barndommen hans. Og han kommer ikke til å gi slipp.

Adam Piore er forfatteren av The Body Builders: Inside the Science of the Engineered Human .

gjemme seg